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Mikkelsen comenzó su carrera a finales de la década de 1990 y rápidamente ganó el reconocimiento de la crítica y el público con sus destacadas actuaciones. Su filmografía incluye:

- «Viaje a Broadway» (2002): En esta película interpretó el papel de un famoso director danés que intenta recrear su vida en Broadway.

- «El rey Arturo» (2004): En esta épica histórica interpretó el papel del antagonista principal, el caballero siniestro.

- «Casino Royale» (2006): En esta película sobre las aventuras de James Bond interpretó el papel de Le Schiffr, uno de los villanos más recordados de la historia de la franquicia.

A pesar de sus éxitos en Hollywood, Mikkelsen se mantiene fiel a sus raíces y a menudo actúa en películas danesas, continuando deleitando al público con sus destacadas actuaciones. Su talento y dedicación al arte lo convierten en uno de los actores más buscados y respetados de su generación.